La carriera della Barrymore iniziò all'età di 5 anni con il film Stati di allucinazione. A 7 anni fu tra i protagonisti del film di Steven Spielbergg E.T.
Il 20 novembre 1982 divenne la più giovane ospite del programma televisivo Saturday Night Live, dove fece uno sketch in cui rivelava di avere ammazzato E.T
La sua infanzia fu notoriamente problematica: beveva alcolici a 9 anni, fumava mariujana a 10, e sniffava cocaina a 12. Pur disintossicandosi, continuò a mantenere un'immagine di "cattiva ragazza", e anzi la sfruttò per diventare un sex symbol quando negli anni novanta riprese la sua carriera cinematografica interpretando una teenager seduttrice in La mia peggior amica, e posando nuda sul numero di gennaio 1995 della rivista statunitense Playboy.
Steven Spielberg, il padrino della Barrymore, le dette un regalo per il suo ventesimo compleanno con una nota da leggere "Copriti". Assieme c'era una copia di Playboy con le sue immagini, ma le sue foto erano state ritoccate dai tecnici di Spielberg e lei appariva completamente vestita. Nello stesso periodo apparve nuda in cinque film. Nel 1995 partecipò al famoso show televisivo di David Letterman, dove la Barrymore stupì il conduttore saltando sulla scrivania e mostrandogli il seno.
Barrymore ha continuato la sua carriera di successo come attrice. Ha interpretato ruoli in commedie romantiche; ad esempio Prima o poi me lo sposo e 50 volte il primo bacio. Forte del suo sex-appeal è rimasta al centro dell'attenzione dei media, è riuscita inoltre a sviluppare una carriera importante sulle scene, nonostante non abbia terminato le scuole superiori. Ha prodotto diversi film, inclusi Charlie's Angels ed il seguito tratti dall'omonima serie tv.
Recentemente sta esplorando ruoli più drammatici come I ragazzi della mia vita, dove interpreta la madre minorenne in un matrimonio fallito con un padre
tossicodipendente (tratto da una storia vera di Beverly D'Onofrio), Confessioni di una mente pericolosa, dove ha lavorato gratuitamente in onore al suo grande amico George Clooney, ed il film cult Donnie Darko, nel quale lei è anche produttore esecutivo. La Barrymore ha iniziato ad avere maggiore attenzione sia come attrice seria e come serio lavoratore di Hollywood.
Più recentemente, la Barrymore è stata oggetto di un documentario non autorizzato, My Date with Drew (Il mio appuntamento con Drew - 2003). In questo filmato un aspirante produttore e fan dell'attrice utilizza le limitate risorse finanziarie e sociali nel tentativo di ottenere un appuntamento con la Barrymore. Attraverso il passaparola, internet, ed uno stile di comunicazione particolare con l'attrice e i suoi più stretti collaboratori alla fine riesce ad ottenere l'agognato appuntamento. La Barrymore dimostra di avere un buon senso dell'umorismo portando una video camera come regalo al fan e divertendosi nell'occasione.
"Drew è formidabile. L'essere carina e perfetta a lei non interessa, a lei piace vivere. Cresce sbandando senza meta, ribellandosi, sperimentando molto spesso errori che pagherà cari ma che l'hanno resta tale, unica."
E' una donna con le palle, è simpatica, è sfacciata, schietta. La sua forza sta nella sua naturalezza".
E nonostante la sua vita tormentata, attraversa una splendida carriera e sboccia finalmente in una bellissima donna e di successo.
